2017年1月19日 星期四

肥胖解密 (4): 胰島素阻抗的成因,新的典範

作者: shanemate 
(文章歡迎轉載,請保留原作者及出處)

前文提到了胰島素阻抗是肥胖與代謝症候群的一大原因。而且一般常講的鑰匙-鎖孔模型是錯的。那到底為何會形成胰島素阻抗?連問題都不清楚要怎麼找解方? 

本文要介紹學術界近二十年來對於胰島素阻抗的主要研究成果與進展。讓我稱此為理解胰島素阻抗的新典範。胰島素阻抗的成因不只一種,我所要介紹的是目前學界的主流研究方向 (也許有人認為其他原因也很重要,但本文就專注在這一項主因與解方)。

在講成因之前,我們先來仔細看看何謂胰島素阻抗。

肌肉的胰島素阻抗:

肌肉一方面會使用血液中的葡萄糖當作能量來源,另一方面會接受胰島素的指令把葡萄糖轉為肝糖儲存起來備用。雖然名字裡面有,但是人體的肝醣有四分之三都是儲存在肌肉內。

肌肉的胰島素阻抗指的是肌肉使用(氧化)葡萄糖的能力與儲存葡萄糖的能力都下降。所謂血液中的葡萄糖無法進入肌肉細胞,其實是因為肌肉消耗葡萄糖的能力下降(肌肉細胞內的粒線體功能退化)

讓我們來看看正常人和代謝症候群的人在肌肉細胞能力的差別。
(圖片來源)
上圖顯示了肌肉使用與儲存葡萄糖的能力。淺黃色是使用(氧化)葡萄糖的能力,深藍色是將葡萄糖儲存為肝糖的能力。

有左至右的人群分別是,正常人、瘦的糖尿病患、胖子、高血壓、高血脂、慢性動脈病、葡萄糖耐受性差的人。也就是拿正常人和代謝症候群患者相比。

那這些代謝症候群組的共同特徵是什麼肌肉儲存的能力沒有顯著差別,主要在於肌肉消耗葡萄糖的能力都顯著下降 (看淺色的部分,有一個是淺藍色,作者上錯色了)

肝的胰島素阻抗:

肝臟是人體調整血糖的倉庫。肝在進食時把葡萄糖儲存為肝醣與一小部分脂肪(這叫做脂肪新生de novo lipogenesis),在沒有食物時則提供葡萄糖進入血液中。肝臟所製造的葡萄糖(hepatic glucose production, HGP),一半來自於自身儲備的肝醣(glycogenolysis),一半來自於葡萄糖新生(把胺基酸和甘油合成葡萄糖 glucogenesis)

當我們吃進食物,血糖升高,胰島素就要出來工作了。胰島素到了肝臟,會先叫肝臟不要再製造葡萄糖,外頭已經很多了。同時叫肝臟趕快把外頭的糖搬進來變成肝醣與脂肪儲存。

肝的胰島素阻抗指的是,肝臟不聽胰島素的話,持續不斷地製造葡萄糖。同時肝臟也累積了一堆脂肪。

其實糖尿病人的高血糖不只是來自食物,有很大一部分是來自肝臟所不停製造的。這就是為什麼糖尿病人的空腹血糖還是高於一般人,因為它們來自肝臟。

上述這兩個胰島素阻抗都有共同的特徵,脂肪的異常累積(ectopic lipid accumulation)。脂肪應該儲存在脂肪細胞內,脂肪的異常累積是說脂肪儲存在不正常的地方,例如肌肉與肝臟細胞內。這是臨床上發現的事實,糖尿病患體內累積了超出常人的脂肪。

學者們於是懷疑肌肉與肝臟不正常的脂肪累積是胰島素阻抗的主要成因。因此學界上近二十年的研究方向都著重於脂肪細胞與胰島素阻抗的機制。

學界認為脂肪細胞儲存脂肪能力的異常下降,造成脂肪必須外流到其他地方,是造成胰島素阻抗的原因。這叫做脂肪的overflow ,姑且稱之為脂肪的過度外溢假說


脂肪的過度外溢假說符合各項觀察到的證據。這假說提出了20年,直到最近幾年終於有了突破性的發展,大家開始搞懂為何肝臟脂肪的累積會影響胰島素的功能,這些重要的機制分別於近兩年發表在生醫界最頂尖的期刊,Cell Cell Metabolism

簡而言之,學界已經認可脂肪肝會形成胰島素阻抗。而這一切的源頭,都和脂肪細胞有關 
(脂肪細胞: 肝我啥事?) 。

就讓我來說說脂肪細胞的故事吧。

脂肪細胞的故事

1990年代後,科學家對脂肪細胞認識開始改變,知道脂肪細胞的作用不單純只是累積脂肪,它們還會分泌許多激素與賀爾蒙維持身體代謝的平衡。其中,脂聯素(Adiponectin)是影響脂肪累積與形成胰島素阻抗最重要的激素。


人在變胖,也就是身體儲存脂肪時,脂肪細胞的體積必須增加 。脂聯素在這個脂肪細胞長大的過程扮演至關重要的角色。脂聯素分泌不足會造成脂肪細胞在變大時部分纖維化,降低脂肪細胞儲存的能力,造成脂肪外溢,然後導致胰島素阻抗與代謝疾病。

相反地,如果脂聯素分泌充足,你可以不停變胖還可以胖得很健康。

另外,脂肪細胞在變大的過程會產生發炎激素。長期過多的發炎激素隨血液流到其他組織會導致身體其他部位產生發炎反應。而慢性,身體各處莫名其妙的發炎正是糖尿病患常見的特徵。那吃消炎藥或用其他辦法抑制脂肪細胞的發炎反應有用嗎?

沒有用,情況反而可能更糟。學界很驚訝地發現適當的發炎反應是脂肪細胞長大所必須的。抑制發炎反應反而讓脂肪細胞無法長大,一樣導致脂肪外溢進而產生胰島素阻抗。過與不足都不對。那要如何把發炎反應控制在適當的範圍?就靠脂肪細胞自己分泌的脂聯素  (人體可以自己控制)

脂聯素解釋了為何糖尿病患病不一定肥胖,而胖子不見得會得糖尿病或代謝症候群。重點在於脂肪細胞是否正常的工作,脂聯素的分泌是否充足。在人體內,脂聯素的分泌和胰島素敏感性成正比。代謝症候群患者的脂聯素分泌比常人低。

脂聯素會影響所有和胰島素阻抗有關的組織,可以說脂聯素是學界要解密代謝症候群最關鍵的因素之一。而解開胰島素阻抗的真正解方也要落在脂聯素上頭。這部分學界還在如火如荼的研究中。

過度外溢假說與日本地鐵

上面講的很複雜嗎?沒關係,請記得脂聯素就好。在代謝症候群患者上,我們希望提高脂聯素的分泌。如果讀者有固定抽血做身體檢查,那請一定要追蹤自己體內脂聯素-Adiponectin 的分泌。如果它開始下降 ,就要多留心了。

為了讓大家有更具體的認識,讓我借用Dr. Jason Fung 的譬喻來告訴大家什麼叫做胰島素阻抗。

大家都知道日本上班族擠地鐵是很可怕的,人多的時候怎麼擠都擠不下去。所以日本地鐵就有地鐵推擠員 (Subway pusher),他們的工作就是把乘客擠上車(其實就是鐵站人員啦)。

(推擠實況的影片)
在過度外溢假說裡面,胰島素就是地鐵推擠員,外面的乘客是血液中的葡萄糖,細胞則是地鐵列車。細胞大門打開開的,但是裡面已經擠滿了脂肪與葡萄糖啦!

胰島素在外面拼命推,試圖把乘客(葡萄)推進去,但是很難推,這就是胰島素阻抗。

肌肉細胞裡面不該存在的脂肪影響了細胞使用葡萄糖的能力,這是肌肉的胰島素阻抗。

肝臟細胞裡面的大量脂肪,使的肝臟必須要大量製造葡萄糖 (葡萄糖新生),好把這些脂肪消耗掉,同時我們也觀察到脂肪肝的現象,與糖尿病人的空腹高血糖,這就是肝臟的胰島素阻抗。

細胞裡面塞滿了葡萄糖和脂肪,我們想要把脂肪消耗掉,但是要只胰島素在,脂肪就不會從細胞裡跑出來 ,胰島素只會拼命把人往車廂裡面擠。所以越多的胰島素就造成越高的胰島素阻抗。

和鑰匙-鎖孔模型的細胞內在飢餓的認識相反,胰島素阻抗其實是細胞內部已經塞滿滿了。

那為什麼細胞裡面塞滿滿的?因為脂肪細胞不正常工作,脂肪都跑到其他細胞裡面去了。

這,就是理解胰島素阻抗的新典範。

知道了問題,下一篇就來講解方。

我要告訴大家三個不用藥物,沒有副作用,而且好處多多,只靠日常生活的改變與飲食就可以顯著提高脂聯素分泌,降低胰島素阻抗,進而解套肥胖與代謝症候群的方法。


下一篇: 肥胖解密 (5)

附註:

上面的兩張圖與表都引用自
Sangeeta R Kashyap and Ralph A Defronzo. 2007. The insulin resistance syndrome: physiological considerations.

脂聯素的機制與作用,請見2015年美國糖尿病界最高獎得主,Dr.Scherer得獎時的研究回顧與介紹 The 2015 Banting Lecture

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